Galatasaray Lisesi (Mekteb-i Sultani), Beyoğlu’nun tam ortasında ve en güzel yerinde kurulmuş bir müessesedir. Lisenin bulunduğu bina 1481 yılından beri Galata Sarayı olarak bilinmektedir. 15. yüzyılda Galata, Haliç ağzından Boğaziçi istikametine doğru uzanan, çok sık binalı, çok dar sokaklı, son derece işlek ve canlı bir ticaret meıkezi idi. Bu limanın deniz kıyısı da, kara tarafı da yüksek ve kalın duvarlarla kaplı idi. Cenevizlilerin yapmış olduğu Galata Kulesi de bu surların içinde ve en üst kısmında bulunuyordu. Galata surlarının dışında kalan kısımlar, bütün Beyoğlu sırtları ve platosu o dönemlerde boş araziden ibaretti. Buralarda ve bütün yamaçlarda tarlalar, bağlar, bahçeler, ağaçlıklı ve sık fundalık yerler ve korular vardı. Sözünü ettiğimiz bu korularda, Sultan ll. Bayezid (1481-1512) tahta çıktığı yılın sonbahar aylarında bir av partisi düzenlemişti. Rivayete göre, av dönüşü Beyoğlu sırtlarından Tophane’ye doğru inerken sultanın gözüne bir kulübe çarpmıştı. Dinlenmek amacıyla bu kulübeye giden II. Bayezid, burada yaşayan ve nadide güller yetiştirdiği için Gülbaba olarak tanınan bir ihtiyarla karşılaştı. Sultan, Gülbaba’nın ikramından ve sohbetinden çok hoşlanınca, kendisinden bir isteğinin olup olmadığını sordu. Gülbaba da padişaha, şu anda lisenin bulunduğu Beyoğlu sırtlarını göstererek, orada bir mektep yapılması isteğinde bulundu. Bu suretle Galata Sarayı adı verilen bina yapıldığı gibi, o zamanlann usülünce gayet muntazam ve herkesçe takdir edilen bir mektep açıldı. Böylece Galata Sarayı Enderun Mekteb-i oluşturuldu.

II. Bayezid tarafından kurulan Galata Sarayı Mekteb-i 1481 yılından 1868’e kadar muhtelif değişiklikler geçirdi. Mektep Kanuni Sultan Süleyman devrinden soma bir süre ihmal edildi. Ill. Ahmed döneminde, 1715 yılında, tamir edilip Saray Mekteb-i işlevini yerine getirmeye devam etti. 1. Mahmud 1741 yılında mektepte ıslahat gerçekleştirdiği gibi, Fatih ve Ayasofya kütüphaneleri ayarında bir kütüphaneyi de mektebe kazandırdı. III. Selim (1789 1807) Mekteb-in faaliyete devamı konusunda büyük gayret gösterdi. II. Mahmud (1808 1839) da Galata Sarayı Mekteb-iyle çok alakadar oldu. Mektep II. Mahmud devrinde Tophane yangınında yanınca, yeniden inşası için Defterdar Hacı Yusuf Efendi görevlendirildi. Bina 1819 yılında ahşap olarak inşa edildi. 1838 yılına kadar Tıbhane Mekteb-i olarak hizmet veren bina ikinci bir yangın geçirince, Sultan Abdülmecid (1839-1861) döneminde yeni bir inşaat başlatıldı. Kâgir olarak yapılan bina 1862 yılında, Sultan Abdülaziz (1861 1876) zamanında hizmete girdi. 1868 yılında Mekteb-i Sultani (Galatasaray Lisesi) açıldığı esnada binada askeri tıbbiye öğrencileri eğitim görmekteydiler.